阳光讯（记者 郑亚雷）近日，西安交通大学第一附属医院王胜鹏教授、袁祖贻教授、张谞丰教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授、德国马克斯·普朗克研究所Stefan Offermanns院士，在国际顶级学术期刊《Science》上发表研究论文，首次从生物力学视角揭示了肝脏再生的核心驱动机制，建立了力学信号驱动器官再生的全新范式。该研究发现，位于肝小叶中间区（Zone 2）的DPP4⁺肝细胞通过机械敏感离子通道PIEZO1感知损伤后组织刚度和张力的变化，经NFATC3-IGFBP2信号轴启动增殖程序，从而驱动肝脏再生修复。

发现全新的Zone 2肝细胞群：DPP4标记高增殖潜能的肝细胞亚群

尽管Zone 2肝细胞的再生优势已被认识，但界定这一群体的特异性分子标志物长期缺失，成为深入解析其再生机制的关键障碍。研究团队通过对再生过程中人和小鼠肝脏的单细胞转录组数据重新分析，发现DPP4是一类富集于Zone 2的高增殖肝细胞亚群标志物。通过构建Dpp4-CreERT2基因敲入小鼠进行谱系示踪，证实DPP4⁺肝细胞在稳态条件下即参与肝细胞的生理更新，表明其在肝脏稳态维持中发挥重要作用。

损伤后的“修复引擎”：DPP4⁺肝细胞驱动全肝修复

DPP4⁺肝细胞是否在肝脏损伤后真正承担再生功能？研究团队在70% 部分肝切除（PHx）模型中进行了谱系示踪，结果显示，再生启动后DPP4⁺肝细胞首先在Zone 2扩增，随后其子代细胞向Zone 1和Zone 3迁移并定植，最终实现对整个肝小叶的重建。为进一步精确评估这群细胞的增殖行为，团队结合稀疏克隆标记与三维重建技术，证实DPP4⁺肝细胞通过活跃的细胞分裂形成扩增克隆。以上结果表明，DPP4⁺肝细胞是一群高度活跃的内源性增殖池，在组织缺损后承担着重建肝脏质量的关键任务。

肝脏再生的力学密码：2区 DPP4⁺肝细胞作为核心机械感知微环境

PHx后，肝脏再生不仅是生化与代谢信号网络的重新编程，更伴随着力学环境的深刻重塑：残余肝组织在承受瞬时功能负荷的同时，面临张力、刚度与剪切应力的全面再分布，为后续细胞增殖奠定了独特的生物力学基础。在这一力学重塑背景下，残余肝脏于细胞分裂启动前会经历明显的细胞肥大阶段，三维形态定量分析显示，Zone 2的肥大反应最为显著。伴随细胞体积扩张，DPP4⁺肝细胞发生明显的细胞骨架重构。借助机械敏感荧光探针和原子力显微镜等物理测量手段，研究进一步揭示PHx后Zone 2的组织刚度、表面张力和粘弹性均明显升高，从而确立Zone 2为肝脏再生的核心力学感知微环境。转录分析同时发现，DPP4⁺细胞高表达机械敏感离子通道PIEZO1及一系列机械转导下游靶基因，提示力学信号在此处被特异性地接收并转化为生物学指令。

肝脏再生的力学感知：PIEZO1的区域化机械应力转导

为何Zone 2能成为特异的力学感知区域？团队发现，PIEZO1的表达具有严格的空间限制性，几乎全部富集于DPP4⁺的Zone 2肝细胞中。这一区域化分布特征赋予了Zone 2细胞独特的机械感知能力。功能实验进一步证实PIEZO1激动剂可特异性诱发肝细胞钙离子内流，且该反应在硬质基底上明显增强，并可被PIEZO1阻断剂消除。由此证实，PIEZO1的区域化表达构成了肝脏再生的力学检查点，使得Zone 2肝细胞能够率先响应损伤后的物理信号变化，从而启动区域化、空间精准的再生反应。

从力学感知到增殖指令：PIEZO1-NFATC3-IGFBP2信号轴驱动增殖

机制层面，转录组分析揭示PIEZO1缺失导致Zone 2特征基因Igfbp2和Ccnd1显著下调。空间转录组数据确认Igfbp2是DPP4⁺肝细胞的高富集特征基因，且其蛋白诱导严格依赖于PIEZO1信号。功能挽救实验显示，过表达Igfbp2可完全逆转Piezo1敲除小鼠的再生缺陷，证明IGFBP2是PIEZO1驱动再生的功能性效应分子。进一步研究鉴定出NFATC3是PIEZO1下游的钙依赖性转录激活因子，直接调控IGFBP2的表达。由此，研究完整揭示了从PIEZO1感知力学信号，经NFATC3转录调控，最终由IGFBP2执行增殖指令的完整分子通路。

从机制到干预：PIEZO1突变增强肝脏再生能力

为验证增强机械信号是否足以提升再生能力，团队构建了携带PIEZO1功能获得性突变的肝细胞特异性敲入小鼠。结果显示，该突变小鼠在PHx和CCl4损伤后均表现出明显增强的再生能力及IGFBP2表达上调。更为关键的是，仅局限于Zone 2的PIEZO1激活便足以驱动整个肝脏的加速修复，证明PIEZO1是控制中间带肝细胞再生能力的主分子开关，增强该信号即足以加速组织修复。

综上所述，本研究从生物力学视角系统解析了肝脏再生的核心驱动机制。研究发现，DPP4⁺ Zone 2区肝细胞是肝脏再生过程中特化的力学感受器：通过PIEZO1机械敏感离子通道优先感知部分肝切除后局部组织张力与硬度的升高，并将这一物理损伤信号转译为以IGFBP2为核心的强劲增殖程序，从而在肝小叶中部形成一个“机械热点”，驱动区域化、空间精准的再生反应。PIEZO1-NFATC3-IGFBP2轴在肝细胞内在机械转导及Zone 2/Zone 3增殖优势的建立中居于枢纽地位。

与传统依赖Wnt/β-catenin或YAP/TAZ的生化促增殖模式不同，机械转导路径天然具备“仅在受损、变硬的微环境中被选择性激活”的组织特异性优势。由此，本研究将肝脏再生从经典的代谢与生化信号方式，拓展为“力学信号感知—分子信号转导—空间限制性增殖”的一体化调控模型，为理解肝脏稳态维持与区域化再生提供了全新的理论支点，也为以PIEZO1-IGFBP2轴为靶点的精准再生干预开辟了潜在的临床应用窗口。这项研究标志着器官再生研究领域的一场“力学革命”，首次建立了力学信号驱动器官再生的完整新范式，为跨器官重建再生能力提供了可迁移的理论框架与干预策略。

西安交通大学第一附属医院王胜鹏教授、袁祖贻教授、张谞丰教授及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授、德国马克斯·普朗克研究所Stefan Offermanns院士为本文共同通讯作者，西安交通大学第一附属医院博士生张英为本文第一作者。该工作同时得到西安交通大学徐光魁教授、闫炀教授、吴岳教授和畅茁副教授的大力支持。

该研究论文得到美国杜克大学医学中心胃肠学系Anna Mae Diehl和Raquel Maeso-Diaz两位教授配发同期《Science》述评《The mechanics of liver regeneration》，指出，研究发现支持了一种新兴观点，即肝脏再生不仅取决于肝细胞的增殖能力，还取决于组织检测力学失衡并将其转化为有序修复的能力。理解这些力感知网络如何随衰老而退化，最终可能重新定义在慢性疾病中维持器官恢复力（resiliency）的策略。